Již ve starších článcích jsme zmiňovali prohlášení Světové zdravotnické organizace (WHO), která titulovala silně rezistentní patogeny jako jednu z největších globálních hrozeb 21. století. Odhaduje, že do roku 2050 by si takové infekce mohly vyžádat 10 milionů životů ročně. O těžkých ekonomických dopadech, které již v souvislosti s pandemií COVID-19 zažíváme, ani nemluvě. Množství silně rezistentních bakteriálních kmenů v souvislosti s masivním používáním antibiotik, neustále roste. Vývoj nových antimikrobiálních látek je ovšem nejen finančně, ale především časově mimořádně náročný.

"Naším cílem bylo vyvinout molekulu, která může nejen ničit obtížně léčitelné infekce, ale zároveň podporovat přirozenou imunitní odpověď hostitele," říká postdoc Farokh Dotiwala z Vaccine & Immunotherapy Center a vedoucí práce, která sloučeniny objevila. Jeho tým tyto látky nazval "dvojčinně působící imuno-antibiotika" (dual-acting immuno-antibiotics - DAIA).

Antibiotika zpravidla cílí na velmi konkrétní cíle - na základní funkce bakteriální buňky, jako stavba buněčné stěny (například penicilin), syntézu a práci s nukleovými kyselinami (chinolony), budování buněčné membrány, produkci proteinů (tetracykliny), či různé metabolické dráhy. Bakterie jsou však natolik vynalézavé, že velmi snadno získají za pomoci mutace, či přímým ziskem daného genu rezistenci, která tento "defekt", způsobený antibiotikem, opraví a efektu látky se vyhne. Tým z Wistar Institute se proto rozhodl zaútočit na bakterii na pomyslných dvou frontách a rozvoj rezistence ztížit.

Zaměřil se na metabolickou dráhu, která je pro většinu bakterií důležitá, ale u člověka chybí. To z ní činí pro antibiotikum ideální cíl. Nazývá se methyl-D-erythritol fosfátová dráha, nebo také "nemevalonátová dráha". Ta je zodpovědná za biosyntézu isoprenoidů, molekul, které většina patogenů bezpodmínečně potřebuje. Vědci se zaměřili na enzym s názvem IspH, který je klíčovým enzymem v této dráze a zvolili jej za cíl svých látek. Předpokládali, že vzhledem k přítomnosti IspH napříč bakteriálním světem, by antibiotikum mohlo nabídnout velmi široké pole působnosti.

Pomocí počítačového modelování vědci prozkoumali několik milionů komerčně dostupných sloučenin a zjistili, které z nich se budou na enzym vázat nejlépe. Látky, které tímto sítem prošly, se staly výchozími body pro vývoj účinnějších molekul, neboť stávající látky narážely na řadu bariér. Dříve dostupné inhibitory IspH se například potýkaly s neschopností proniknout do bakteriální buněčné stěny. Tato překážka byla jednou z mnoha, kterou Dotiwala a jeho kolegové vyřešili.

Tým z Wistar Institute následně prokázal, že vyvinuté inhibiční látky enzymu IspH stimulovaly imunitní systém a to výrazně účinněji, než mnohá v současnosti klinicky používaná antibiotika. Experimenty in vitro na klinických izolátech bakterií rezistentních na antibiotika ukázaly, že působí na řadu grampozitivních i gramnegativních patogenů. Rovněž prokázaly, že ani jedna z testovaných molekul není toxická pro lidské buňky.

"Věříme, že tato strategie může představovat milník v globálním boji proti silně rezistentním bakteriím a spojovat smrtící schopnost antibiotik se silou imunitního systému," dodává Dotiwala.

Originální publikace: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x

Zdroj: ScienceDaily, zdroj titulní fotografie: Manjurul, iStock photo.